一种新型短肽在促进皮肤伤口愈合中的疗效研究-武汉天德生物科技有限公司

doi:10.1016/j.phrs.2020.105296

Discovery of a novel short peptide with efficacy in accelerating the healing of skin wounds

期刊：PHARMACOLOGICAL RESEARCH	发表时间: 2020-11-19	影响因子: 5.893
作者列表：Ying Wang, Zhuo Feng, Meifeng Yang, Lin Zeng, Bu’er Qi, Saige Yin, Bangsheng Li, Yilin Li, Zhe Fu, Longjun Shu, Chen Fu, Pan Qin, Yi Meng, Xiaojie Li, Ying Yang, Jing Tang, Xinwang Yang
第一作者国家: 中国	第一作者单位: 昆明医科大学
通讯作者国家: 中国	通讯作者单位: 昆明医科大学

研究领域：药理学生物化学分子生物学伤口愈合

关键字：新型短肽伤口愈合 RL-QN15 泽蛙 MAPK Smad信号通路细胞因子巨噬细胞皮肤细胞 TGF-β1 TGF-β3 再上皮化肉芽组织慢性伤口皮肤纤维化口腔溃疡

摘要

尽管已投入大量努力开发有效的治疗策略，皮肤伤口的治疗仍是当前临床面临的重要挑战。现有疗法尚无法充分满足临床需求，因此发现新型促愈合剂日益重要。本研究从沼蛙（Rana limnocharis）皮肤分泌物中鉴定出一种新型短肽（命名为RL-QN15，一级序列为‘QNSYADLWCQFHYMC’），该肽可显著加速小鼠皮肤伤口愈合。机制研究表明，RL-QN15可激活MAPK和Smad信号通路，并选择性调控巨噬细胞的细胞因子分泌，从而促进皮肤细胞增殖与迁移，并动态调节伤口局部转化生长因子-β1（TGF-β1）和转化生长因子-β3（TGF-β3）的表达，进而加速再上皮化与肉芽组织形成，最终促进皮肤再生。此外，RL-QN15对慢性伤口、皮肤纤维化及口腔溃疡亦展现出显著治疗潜力。本研究结果提示，蛙类皮肤分泌物是具有促愈活性生物活性肽的潜在宝库；本研究所鉴定的新型肽RL-QN15具备作为新型促愈合剂候选分子的重要开发价值。Despite extensive efforts to develop efficacious therapeutic approaches, the treatment of skin wounds remains a considerable clinical challenge. Existing remedies cannot sufficiently meet current needs, so the discovery of novel pro-healing agents is of growing importance. In the current research, we identified a novel short peptide (named RL-QN15, primary sequence ‘QNSYADLWCQFHYMC’) from Rana limnocharis skin secretions, which accelerated wound healing in mice. Exploration of the underlying mechanisms showed that RL-QN15 activated the MAPK and Smad signaling pathways, and selectively modulated the secretion of cytokines from macrophages. This resulted in the proliferation and migration of skin cells and dynamic regulation of TGF-β1 and TGF-β3 in wounds, which accelerated re-epithelialization and granulation tissue formation and thus skin regeneration. Moreover, RL-QN15 showed significant therapeutic potency against chronic wounds, skin fibrosis , and oral ulcers . Our results highlight frog skin secretions as a potential treasure trove of bioactive peptides with healing activity. The novel peptide (RL-QN15) identified in this research shows considerable capacity as a candidate for the development of novel pro-healing agents.

本研究中，武汉百意欣生物技术有限公司（现武汉天德生物科技有限公司）协助提供多肽合成服务。" 本研究所用的所有多肽（纯度 >95%）均由武汉百意欣生物技术有限公司（中国武汉）商业合成。" All peptides with purity higher than 95 % used in this research were commercially synthesized by Wuhan Bioyeargene Biotechnology Co. Ltd. (Wuhan, China).

转载跟进报道（昆明医科大学|科研成果）：

基于活性肽RL-QN15和纳米材料的促皮肤创面愈合干预策略

时间：2022/12/10 17:42:10 供稿：科学技术处来源：昆明医科大学浏览：18687次

皮肤在受到创伤后愈合的过程中往往会受到各种因素影响，从而造成慢性/难愈合创伤，不仅严重危害个人心身健康，增加家庭经济负担，而且消耗社会医疗资源。皮肤创伤修复干预手段一直是人类医学中永恒的主题，虽然近些年取得了一定的进展，如基因疗法、干细胞治疗等，但是临床上仍然尚缺乏有效的手段。因此，新型促皮肤创面药物的发现一直是国际前沿研究课题与研究重点。动物来源的活性多肽被广泛关注，其具有高活性、高特异性、高稳定性等特点，是新药创制的先导化合物的重要来源在基础科学研究、新型生物产业、创新药物研发中具有独特和不可替代的作用。

2021年，由昆明医科大学基础医学院杨新旺博士团队牵头，联合云南民族大学民族医药学院王滢博士团队，通过蛋白质组学和基因组学手段从云南产两栖动物泽蛙皮肤中识别了一个新型活性肽分子RL-QN15，其只有15个氨基酸残基组成，除含一对分子内二硫键外化学修饰，具有较好的稳定性且没有毒性。在低浓度下（nM）即可在体、内外发挥显著的促皮肤修复作用，进一步的初步机制研究表明，RL-QN15通过激活巨噬细胞MAPK/SMAD通路释放TGF-β1，从而促进表皮细胞迁移至创口，引起肉芽组织再生和表皮重建，最终促皮肤组织再生。RL-QN15在口腔溃疡、慢性难愈合性糖尿病皮肤创伤、皮肤纤维化中显示了较好的干预应用潜力，是世界上活性最好的促皮肤再生物质之一。相关研究成果以题为“Discovery of a novel short peptide with efficacy in accelerating the healing of skin wounds”发表于国际著名期刊Pharmacological Research（IF=10.33，中科院二区TOP），文章链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043661820316042?via%3DihDi，且获得国家发明专利授权1项（ZL201910913216.X）。

考虑到皮肤用多肽药物本身可能具有的局限性，如容易受到创口各种内源性和外源性蛋白酶的降解、药物的流失等，通过药物缓释放系统从而保持多肽在皮肤创面的有效作用浓度应该是一种能把多肽药物推向临床应用的有效手段。因此，在上述研究基础上，昆明医科大学基础医学院杨新旺博士团队牵头，联合陕西师范大学材料科学与工程学院邓字巍教授团队、云南民族大学民族医药学院王滢教授团队、昆明医科大学第一附属医院皮肤科何黎教授团队和云南大学附属医院内分泌科杨莹教授团队在国际著名期刊Journal of Nanobiotechnology（中科院一区TOP，IF=10.435）杂志在线背靠背发表了分别题为“Hollow polydopamine nanoparticles loading with peptide RL-QN15: a new pro-regenerative therapeutic agent for skin wounds”和“Mesoporous polydopamine nanoparticles carrying peptide RL-QN15 show potential for skin wound therapy”的两篇最新研究成果。

该两项研究成功构建了“RL-QN15/纳米材料（空腔聚多巴胺HPDA和介孔聚多巴胺MPDA）的负载与缓释体系”。通过HPDA和MPDA的负载与缓释，活性肽RL-QN15选择性调节巨噬细胞释放修复相关细胞因子的能力得以提高从而其动促皮肤创面愈合活性得以显著增强（10倍以上），此外，该研究工作表明“RL-QN15/纳米材料”在和人皮肤结构最为相似的实验用猪上也有较为理想的促修复效果。我们的研究工作提示：“纳米材料的负载与缓释特性”与“高活性的RL-QN15”双组合，为临床解决皮肤创面愈合提供了新的策略和思路。

文章链接：

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-021-01049-2

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-021-01051-8

上述研究成果受国家自然科学基金、云南省科技领军人才项目、云南省高层次人才培养支持计划、云南大学创新团队、云南省应用基础研究重点项目与面上项目、教育部创新团队等项目经费支持。此外，作为共同第一作者身份的本科生以上述研究成果参加了2022年全国大学生生命科学竞赛，获得了创新类国家级特等奖1项（云南省唯一入围国赛的1项）、二等奖1项。